Der legendäre belgische Privatdetektiv Hercule Poirot (Kenneth Branagh) ist auf dem Weg nach London. Doch sein nächster Fall erwartet ihn überraschend schon unterwegs: Im luxuriösen Orient-Express, der von Istanbul nach Calais fährt, will der amerikanische Kunsthändler Ratchett (Johnny Depp) Poirot als Leibwächter engagieren. Der Detektiv lehnt ab. Prompt wird Ratchett tags darauf tot aufgefunden, seine Leiche übersät mit Messereinstichen. Händeringend bittet der Chef der Eisenbahnlinie Bouc (Tom Bateman) Poirot um Hilfe. Denn da der Zug im Schnee feststeckt, muss sich der Täter noch an Bord befinden.
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