Zwei Jahre nach ihrem letzten Einsatz sind FBI-Agent Matt Graver (Josh Brolin) und Auftragskiller Alejandro (Benicio Del Toro) erneut an der amerikanischmexikanischen Grenze unterwegs. Alejandro soll für Matt einen Krieg zwischen den verschiedenen Drogenkartellen vom Zaun brechen und dafür die Tochter des Kartellbosses und Terroristenschleusers Carlos Reyes entführen. Allerdings hat Alejandro noch eine private Rechnung mit Reyes offen...